Tras su trabajo de doctorado en la Universidad Autónoma de Madrid, Raúl Méndez pasó sus siguientes ocho años de actividad investigadora en los laboratorios estadounidenses de Robert E. Rhoads (Louisiana State University Medical Centre) y de Joel D. Richter (University of Massachusetts Medical Centre). Esta amplia experiencia posdoctoral avaló su incorporación al recién estrenado Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona allá por el año 2001, donde pasó a liderar el Grupo de Control Traduccional de Expresión Génica, dentro del Programa de Regulación Génica del centro.
En el CRG, Méndez ha formado un grupo consolidado y que centra sus intereses en la comprensión de los mecanismos moleculares que ejercen el control temporal y espacial de la traducción de los mRNA durante la progresión del ciclo celular y el desarrollo embrionario. Las líneas de investigación del grupo pretenden aplicar parte de estos conocimientos a la regulación de la traducción de otros mRNA, como los relacionados con la respuesta a los daños en el DNA en procesos de proliferación neoplásica del tipo de las leucemias mieloides.
Del genoma al proteoma: el control de los mensajeros
Para realizar su función, los genes presentes en los cromosomas son copiados en moléculas mensajeras (mRNA) que, a su vez, se traducen produciendo las proteínas o elementos funcionales de las células. Sin embargo, estas instrucciones no se leen simultáneamente, sino que cada grupo de genes debe expresarse en momentos precisos de la vida de cada célula de un organismo. Una lectura alterada de esta información resulta en numerosas patologías. En muchos casos, los mRNA se almacenan hasta que llegado el momento oportuno se traducen en proteínas. ¿Qué determina que estos mensajeros se almacenen o se traduzcan? ¿Qué es lo que define el momento de su activación? Y, ¿qué determina que se silencien cuando ya no son necesarios? La clave se encuentra en los propios mensajeros que, a modo de código de barras, incluyen toda la información sobre cómo, cuándo y con quién tienen que activarse, produciendo las proteínas que las células necesitan en cada momento. De este modo, la información contenida en el genoma se libera ordenadamente generando un organismo funcional.
En un reciente trabajo, el grupo de Méndez descifraba el código que define el momento en que se activan esos mRNA e identificaba la maquinaria que lee dicho código. Igual de importante es activar los genes adecuados en el preciso momento en que son necesarios que inactivarlos cuando ya no lo son. En esta investigación, se ha identificado el mecanismo mediante el cual se inactivan estos genes y se ha demostrado que la inactivación está preprogramada en el mismo código que define la activación.
Esto ha permitido, no sólo entender cómo se regula la expresión de estos, sino identificar todos los genes que se controlan por este código de barras. Alrededor del 20 % de nuestros genes se regulan de este modo y funciones tan básicas como la división de las células, su respuesta a hormonas, su envejecimiento, su diferenciación, e incluso la generación de memoria a largo plazo, depende de que este código, basado en poliadenilaciones y en la activación de factores promotores de la maduración, se lea correctamente. Así, defectos en la lectura resultan en fallos en la división celular y una incorrecta segregación de los cromosomas. Si estos defectos aparecen durante la meiosis, se produce infertilidad o formación de embriones deficientes. En tejidos diferenciados, los fallos podrían derivar en la formación de tumores.
Tras el quid de la regulación
Ya desde mediados del siglo pasado se conocía que, en vertebrados, la meiosis y las primeras divisiones embrionarias requerían la poliadenilacion y activación traduccional de mRNA maternos almacenados en el oocito. Sin embargo, no fue hasta la década de los noventa cuando se empezó a elucidar el mecanismo molecular de la expresión de estos mRNA, con el descubrimiento de algunos de los factores principales implicados en el proceso.1
Sin embargo, hasta ahora no se había determinado cómo se producía el control temporal de la traducción de estos mRNA de manera que las proteínas codificadas por los distintos mRNA maternos almacenados en el citoplasma se expresaran tan sólo en ciertos momentos del ciclo meiótico o mitótico, guiando las transiciones de una fase del ciclo a la siguiente de manera autónoma e irreversible. Estos son procesos que requieren de un control preciso y bien determinado a escala citoplasmática.
En un reciente trabajo publicado en febrero de este año en la prestigiosa revista Cell, el grupo de Raúl Méndez, descifraba el código que interviene y determina el momento en que se activan estos RNA mensajeros e identificaba la maquinaria que lee dicho código.2 Junto a esa investigación, el trabajo comentado en este A fondo, ha sido capaz de concretar un código presente en las regiones 3’ no traducidas de estos mRNA maternos que determinan cuando y con qué intensidad se van a traducir generando los patrones de expresión proteica de los factores que dictan la progresión meiótica. Unos trabajos que junto a algunos de los clásicos permiten analizar, establecer y localizar, cada vez con mayor precisión, los múltiples niveles de regulación positivos y negativos que finalmente conducen al curso adecuado entre fases del ciclo celular.3
NOTAS
1Simon, R. y Richter, J.D.: «Further analysis of cytoplasmic polyadenylation in Xenopus embryos and identification of embryonic cytoplasmic polyadenylation element-binding proteins.», Mol Cell Biol 1994; 14 (12): 7867-7875.
2Piqué, M.; López, J.M.; Foissac, S.; Guigó, R. y Méndez, R.: «A combinatorial code for CPE-mediated translational control», Cell 2008; 132 (3):434-448.
3Brandman, O.; Ferrell, J.E. Jr,; Li, R. y Meyer, T.: «Interlinked fast and slow positive feedback loops drive reliable cell decisions», Science 2005; 310 (5747): 496-498.
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