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DOSSIER CIENTÍFICO

Neurotoxicidad asociada a MDMA y consecuencias derivadas del consumo de éxtasis M.ª Isabel Colado, M.ª Dolores Gutiérrez López y Esther O’Shea Cambios bioquímicos cerebrales, alteraciones en la función serotoninérgica, efectos fisiológicos y psicológicos, y desarrollo de déficits en las funciones cognitivas son algunos de los síntomas que, a largo plazo, se producen en consumidores habituales de éxtasis, una droga recreativa de abuso muy popular entre los jóvenes. La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, llamado éxtasis ) se patentó en Alemania en 1914 como un agente precursor de compuestos terapéuticamente activos. En la década de los setenta se comenzó a usar en psicoterapia debido a su supuesta capacidad para disminuir la ansiedad, aumentar la autoestima, desarbolar los mecanismos de defensa psicológicos y facilitar la comunicación terapéutica. En 1985, la Drug Enforcement Administration (DEA) en Estados Unidos introdujo la MDMA en la lista I de sustancias psicotrópicas debido a su alto potencial de abuso, ausencia de aplicación clínica, desacuerdo entre expertos sobre la seguridad para su uso bajo supervisión médica y evidencia de que la 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA), metabolito de la MDMA, producía una disminución de los terminales nerviosos serotoninérgicos en el cerebro de la rata. A partir de la segunda mitad de la década de los ochenta llegó a ser muy popular como droga recreativa de abuso, principalmente entre la población juvenil. La autoadministración de esta droga se realiza en forma de comprimidos o cápsulas y, generalmente, se consume durante el fin de semana. La MDMA origina una serie de síntomas y sensaciones subjetivas: aumenta la empatía, es decir, la sensación de intimidad con otras personas; produce apertura emocional, logorrea y facilita la comunicación; reduce los pensamientos negativos; disminuye las inhibiciones; potencia la percepción del sonido, color y tacto; incrementa la actividad psicomotora; produce insomnio y aumenta el estado de alerta. Estos efectos aparecen en los primeros 20-60 minutos tras la ingestión de una dosis única de la droga, alcanzan el pico entre 60-90 minutos y se mantienen durante 3-5 horas. Según los últimos datos difundidos por el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, 1 un 3,2 % de europeos han probado el éxtasis alguna vez si bien el porcentaje es mayor (5,5 %) entre los jóvenes adultos. En el caso de España, la prevalencia en este último grupo alcanza el 8,4 %, situándonos entre los seis países europeos donde el consumo de éxtasis es más elevado.1 En los últimos años, los consumidores de éxtasis reconocen, a menudo, un consumo concomitante de otras sustancias, como alcohol y cocaína y, en menor medida, cannabis y anfetaminas. Los consumidores frecuentes de alcohol presentan una prevalencia de consumo de éxtasis muy superior a la media de la población y, en una reciente encuesta, el 86 % de los estudiantes de entre 15 y 16 años de edad que había consumido éxtasis durante el último mes, había consumido también cinco o más bebidas alcohólicas en alguna ocasión. Neurotoxicidad de MDMA E studios procedentes de diversos laboratorios han demostrado que la MDMA, al igual que otros derivados anfetamínicos, es tóxica para el cerebro de diversas especies animales. El efecto neurotóxico que produce la MDMA en roedores es específico de la especie, de tal manera que existen marcadas diferencias entre el daño neuronal que la MDMA produce en la rata y el que se observa en el ratón. En la rata aparece una disminución selectiva de terminales nerviosos serotoninérgicos en diversas regiones cerebrales. Por el contrario, en el ratón se manifiesta una degeneración de los terminales dopaminergicos estriatales dejando intactas las neuronas que contienen serotonina.2 Es interesante señalar que la neurotoxicidad en la rata se manifiesta tras la administración de una dosis única, mientras que el efecto tóxico en el ratón requiere la administración repetida de la droga y dosis más altas que las utilizadas en la rata. Los primates no humanos son extremadamente vulnerables a los efectos neurotóxicos de la MDMA y la gran mayoría de los estudios observan neurotoxicidad sobre neuronas serotoninérgicas.3 El efecto neurotóxico en la rata y en el mono se manifiesta por una disminución de la concentración de serotonina y su metabolito, el ácido 5-hidroxi-indol acético (5-HIAA), una reducción en la densidad del transportador de serotonina y una disminución en la densidad de terminales y/o axones serotoninérgicos. Estos efectos son persistentes puesto que se siguen manifestando siete años después de suprimir la administración de la droga.3 La existencia de daño neurotóxico en el cerebro de los consumidores habituales de MDMA continúa siendo materia de controversia, no obstante existen datos bioquímicos y funcionales que sugieren la presencia de daño neuronal. Mecanismos de neurotoxicidad Aunque se han propuesto varias teorías, la hipótesis que parece más plausible es la formación de un metabolito tóxico de MDMA. Esta hipótesis está basada en el hecho de que la administración intracerebral directa de MDMA en la rata no produce ninguna evidencia de respuesta neurotóxica, mientras que por el contrario la administración sistémica produce déficits serotoninérgicos prolongados.2 Es probable, por tanto, que la MDMA sea responsable de los efectos agudos inducidos por la droga, pero que los efectos a largo plazo se deban a un compuesto formado en el transcurso de su metabolismo. Se ha demostrado que la principal vía metabólica de la MDMA in vitro está catalizada por el enzima debrisoquina hidroxilasa, el cual, por desmetilenación, convierte la MDMA en un derivado catecol reactivo e inestable (3,4-dihidroximetanfetamina) que posteriormente por oxidación se transforma en la correspondiente quinona.4 La debrisoquina hidroxilasa, presente en hígado y cerebro, es un miembro polimórfico de la superfamilia de enzimas citocromo P450 y está ausente en un 5-9 % de los caucasianos como consecuencia de la herencia de mutaciones génicas autosómicas recesivas. Este déficit enzimático explicaría al menos una parte de las diferencias interindividuales en la respuesta al éxtasis, aunque es casi seguro que aún nos queda por averiguar mucho más en este sentido. La formación de radicales libres es uno de los determinantes de la neurotoxicidad inducida por MDMA en la rata. Mediante microdiálisis intracerebral in vivo, se ha observado que inmediatamente después de la administración de MDMA se detecta un incremento en la formación de especies reactivas de oxígeno en distintas estructuras cerebrales que, a su vez, inician un proceso de peroxidación de los fosfolípidos de la membrana neuronal.2 El incremento en la formación de radicales libres podría ser una consecuencia de la conversión de la molécula de MDMA a productos metabólicos con estructura de catecol y quinona, que en su posterior metabolismo originan la formación de radicales libres que inducirían estrés oxidativo y daño celular. En consonancia con esta hipótesis, la administración de compuestos que atrapan radicales hidroxilo (a-fenil-N-tert-butil nitrona, PBN) o de diversos antioxidantes (ácido ascórbico) , protegen frente a la toxicidad serotoninérgica producida por la droga.2 La MDMA produce un incremento, dependiente de la dosis, de la temperatura rectal de los animales, que oscila entre 1,5- 2 ºC , alcanza un pico una hora después de la inyección y se mantiene por lo menos durante 5 horas. Algunos autores han postulado que la hipertermia desempeña un papel determinante en la expresión de la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por MDMA, y que las respuestas térmicas son predictivas, en parte, de la gravedad de las reducciones en los marcadores bioquímicos serotoninérgicos producidos por MDMA. Sin embargo, aunque la hipertermia potencia la neurotoxicidad, no es el factor fundamental en el daño neuronal producido por MDMA. Las razones que sustentan esta afirmación son las siguientes: 1) la neurotoxicidad ocurre incluso cuando la droga no produce una respuesta hipertérmica manifiesta, de modo que la ausencia de una respuesta hipertérmica pronunciada no parece ofrecer garantía de que el daño cerebral a largo plazo esté siendo evitado,2 2) existen compuestos neuroprotectores que previenen el efecto neurotóxico de la MDMA y no modifican sensiblemente la hipertermia inducida por la droga.2 Se podría concluir que la hipertermia participa en la neurotoxicidad pero no es la única causa de la neuropatología ocasionada por MDMA. Es interesante mencionar que la administración de dosis elevadas de etanol potencia la neurotoxicidad de la MDMA por un mecanismo no relacionado con cambios en la hipertermia (fig. 1), sino con la formación de radicales hidroxilo.5 Figura 1. Efecto de la preexposición a etanol (EtOH) en cámaras de inhalación (3 h/día, 4 días consecutivos) sobre la neurotoxicidad (A, B) y sobre la hipertermia (C) de MDMA. A las 24 h de la última exposición a etanol, las ratas se situaron a una temperatura ambiente de 30 ºC y recibieron MDMA (5 mg/kg, por vía intraperitoneal). Se monitorizó inmediatamente la temperatura rectal y a los 7 días se cuantificó la concentración de 5-HT y la densidad del transportador de 5-HT en hipocampo. La tabla muestra las concentraciones plasmáticas diarias de EtOH. Los resultados se muestran como la media ± EEM (n = 6-12). Diferencias respecto a animales control (salino): * p<0,05, ** p<0,01; *** p<0,001. Diferencias con respecto a animales tratados con MDMA y no expuestos a EtOH: delta p<0,05; 2 delta p<0,01. Recientemente se ha descrito un proceso de neuroinflamación tras la administración de MDMA en la rata que parece desempeñar un papel en el daño serotoninérgico. La MDMA produce una activación de la microglía y aumenta la liberación de interleuquina 1ß (IL-1ß) en el hipotálamo (fig. 2) y corteza frontal. Ambos factores no parecen ser la causa de la respuesta hipertérmica que induce la droga, aunque podrían ser consecuencia de ella. La administración de minociclina o de un agonista del receptor cannabinoide CB2,6 ambos inhibidores de la activación microglial, atenúan la toxicidad serotoninérgica producida por la droga. Los receptores CB2 se expresan en microglía tres horas después de la administración de la droga (fig. 3). Figura 2. El agonista del receptor cannabinoide CB2 [JWH-015 (2,4 mg/kg, por vía intraperitoneal)] atenúa el incremento en la actividad microglial (A) y en los niveles de interleuquina-1ß (B), producido por MDMA (12,5 mg/kg) en el hipotálamo de rata. Los resultados se muestran como la media ? EEM (n = 5-7). Diferencias respecto a animales control (vehículo + salino): * p<0,05. Diferencias con respecto a animales tratados con vehículo + MDMA: delta p<0,05. Figura 3. Expresión del receptor cannabinoide CB2 (rojo) en células microgliales (verde) de corteza cerebral procedente de ratas a las 3 horas de la administración de MDMA (12,5 mg/kg).   Efectos a largo plazo producidos por éxtasis en consumidores Cambios bioquímicos cerebrales Mediante tomografía de emisión de positrones (PET) se ha observado que los consumidores de MDMA muestran una disminución en la densidad del transportador de serotonina.7 Esta reducción se correlaciona con la duración del consumo y es más pronunciada en las mujeres. Además, en los individuos abstinentes a éxtasis se ha observado un incremento en la densidad de receptores 5-HT2A postsinápticos, debido probablemente a una marcada reducción del contenido de serotonina cerebral inducido por la droga.8 No se han encontrando cambios en las neuronas dopaminérgicas estriatales ni tampoco diferencias significativas en la concentración de los metabolitos de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo de los consumidores de éxtasis. Cambios en la función serotoninérgica En condiciones fisiológicas, la infusión intravenosa del precursor de serotonina, L-triptófano conduce a un incremento en la concentración plasmática de prolactina que está mediada por un aumento en la síntesis y liberación de serotonina. Esta respuesta no se produce en los consumidores habituales de éxtasis ni siquiera a las tres semanas de suprimido el consumo, e incluso permanece reducida un año después.2 Estos resultados sugieren la presencia de una alteración prolongada de la función serotoninérgica cerebral. Además, estos individuos muestran una disminución de los niveles de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo que es más pronunciada en mujeres (46 %) que en hombres (20 %). Efectos fisiológicos Los efectos fisiológicos a largo plazo que resultan del consumo crónico de éxtasis incluyen el desarrollo del síndrome de la articulación temporomandibular (mandíbula inferior), erosión dental y dolor miofacial, efectos que son consecuencia del trismo y bruxismo que se observan de forma inmediata tras el consumo de éxtasis.2 Efectos psicológicos Las alucinaciones visuales y las ilusiones paranoides pueden formar parte de los efectos agudos de la droga, pero algunas veces persisten durante días o semanas junto con cuadros de ansiedad, depresión, ataques de pánico y una exacerbada impulsividad, agresividad y hostilidad.2 Alteraciones cognitivas Lo s consumidores habituales de éxtasis desarrollan déficits en las funciones cognitivas que se mantienen una vez suprimido el consumo y que se relacionan con la intensidad del mismo.7 Individuos que han consumido éxtasis al menos en 25 ocasiones manifiestan alteraciones en la memoria verbal y visual dos semanas después de suprimido el consumo. Un efecto neurotóxico serotoninérgico inducido por MDMA podría participar en los déficits de memoria, puesto que estos sujetos muestran una disminución de la concentración de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo que es más pronunciada cuanto mayor es la alteración en la memoria.9 En los consumidores también se observa una disminución en la capacidad de aprendizaje, de concentración y dificultad para la realización de tareas que requieran una complejidad excesiva. Muchos de los problemas neuropsicológicos que se detectan en estos individuos, incluyendo las alteraciones en la memoria, no revierten tras la abstinencia prolongada, lo cual sugiere la existencia de una lesión neurotóxica selectiva y prolongada.10 Las alucinaciones visuales y las ilusiones paranoides pueden formar parte de los efectos agudos de la droga, pero algunas veces persisten durante días o semanas junto con cuadros de ansiedad, depresión, ataques de pánico y una exacerbada impulsividad, agresividad y hostilidad.2 Alteraciones cognitivas Lo s consumidores habituales de éxtasis desarrollan déficits en las funciones cognitivas que se mantienen una vez suprimido el consumo y que se relacionan con la intensidad del mismo.7 Individuos que han consumido éxtasis al menos en 25 ocasiones manifiestan alteraciones en la memoria verbal y visual dos semanas después de suprimido el consumo. Un efecto neurotóxico serotoninérgico inducido por MDMA podría participar en los déficits de memoria, puesto que estos sujetos muestran una disminución de la concentración de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo que es más pronunciada cuanto mayor es la alteración en la memoria.9 En los consumidores también se observa una disminución en la capacidad de aprendizaje, de concentración y dificultad para la realización de tareas que requieran una complejidad excesiva. Muchos de los problemas neuropsicológicos que se detectan en estos individuos, incluyendo las alteraciones en la memoria, no revierten tras la abstinencia prolongada, lo cual sugiere la existencia de una lesión neurotóxica selectiva y prolongada.10 Bibliografía 1. 1. Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): El problema de la Drogodependencia en Europa. Informe Anual 2011. Luxemburgo: Oficina de Publicaciones de la Unión Europea , 2011. 2. Green AR, Mechan AO, Elliott JM, O'Shea E, Colado MI: «The pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy')». Pharmacol Rev 2003; 55: 463-508. 3. Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA : «Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (±)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery». J Neurosci 1999; 19 : 5096-107. 4. Tucker GT, Lennard MS, Ellis SW, Woods HF, Cho AK, Lin LY, Hiratsuka A, Schmitz DA, Chu TYY : «The demethylenation of methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”) by debrisoquine hydroxylase (CYP2D6)». Biochem Pharmacol 1994; 47 : 1151-6. 5. Izco M, Orio L, O'Shea E, Colado MI: «Binge ethanol administration enhances the MDMA-induced long-term 5-HT neurotoxicity in rat brain». Psychopharmacology 2007; 189:459-70. 6. Torres E, Gutiérrez-López MD, Borcel E, Peraile I, Mayado A, O'Shea E, Colado MI: «Evidence that MDMA ('ecstasy') increases cannabinoid CB2 receptor expression in microglial cells: role in the neuroinflammatory response in rat brain». J Neurochem 2010; 113: 67-78. 7. Kish SJ, Lerch J, Furukawa Y, Tong J, McCluskey T, Wilkins D et al.: «Decreased cerebral cortical serotonin transporter binding in ecstasy users: a positron emission tomography/[(11)C]DASB and structural brain imaging study». Brain 2010; 133: 1779-97. 8. Urban NB, Girgis RR, Talbot PS, Kegeles LS, Xu X, Frankle WG, Hart CL, Slifstein M, Abi-Dargham A, Laruelle M: «Sustained Recreational Use of Ecstasy Is Associated with Altered Pre and Postsynaptic Markers of Serotonin Transmission in Neocortical Areas: A PET Study with [(11)C]DASB and [(11)C]MDL 100907». Neuropsychopharmacology 2012; 1465-73. 9. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA : «Memory impairment in abstinent MDMA (‘ecstasy') users». Neurology 1998; 51: 1532-7. 10. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood LH, Robinson JA: «Ecstasy (MDMA): are the psychological problems associated with its use reversed by prolonged abstinence?». Psychopharmacology 2002; 159: 294-303.   M.ª Isabel Colado, M.ª Dolores Gutiérrez López y Esther O’Shea Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina Universidad Complutense Madrid ARTÍCULOS DE ESTE DOSSIER [Junio 2012] INTRODUCCIÓN: Bioquímica de las adicciones Consuelo Guerri Cocaína José Miñarro López Bioquímica de la adicción a cannabis Fernando Rodríguez de Fonseca Neurotoxicidad asociada a MDMA y consecuencias derivadas del consumo de éxtasis M.ª Isabel Colado, M.ª Dolores Gutiérrez López y Esther O'Shea Adicción al alcohol Consuelo Guerri [VOLVER AL ÍNDICE]